肝斑は、どうすれば消えるのでしょうか？

執筆：Daebbang

「30代半ばから、頬骨のあたりに茶色いシミが広がってきました。肝斑と言われたのですが、レーザーを受ければ消えますか？ 飲み薬もあると聞きました。」

肝斑は一度で取り除けるシミではなく、薄くしたあと再び濃くならないように管理する慢性の色素疾患だと考えるのが正しいです。 肝斑の肌では、表皮に色素が多いだけでなく、表皮と真皮のあいだの境界膜の損傷、日光で傷んだ線維、増えた血管といった真皮の変化もよく一緒に見られます[1, 2]。そのため私の判断では、肝斑を真皮の環境が崩れた状態ととらえ、色素を抜く治療とともに真皮の環境を立て直すことも治療の目標にすべきです。

治療の土台は、毎日の日焼け対策と、塗る美白治療です。アゼライン酸やコウジ酸などのほかの塗り薬と飲むトラネキサム酸は代わりの選択肢として、ピーリングとマイクロニードルは塗る治療を助ける補助治療として使い、レーザーはほかの治療で足りないときに慎重に選ぶ、というのが国際的な専門家の合意です[3]。治療で薄くなっても、再び濃くなることはよくあります[3, 4]。

肝斑のように見えても、原因と治療が違う色素疾患もいくつもあります[5]。そのため肝斑の治療は、自分のシミが本当に肝斑なのかを見分けるところから始まります。

この記事では、肝斑とは何か、なぜできるのか、肝斑とまぎらわしい色素疾患を境界と形でどう見分けるのか、日焼け対策と塗り薬、飲み薬、ピーリングはどの程度効果があるのか、最近よく受けられているレーザーや真皮の環境を立て直す施術はどこまで根拠があるのかを、順に説明します。

肝斑とは何ですか？

肝斑は、顔の左右対称にできる薄い茶色から濃い茶色のシミです。境界が不規則で、網目のように広く広がった形が特徴です。額、鼻、上唇、頬など顔の中央に最も多く、頬骨やあごのラインだけにできることもあります。女性や、肌の色が濃いめの人に多く見られます。どのくらい多いかは、調べた集団によって1〜50%と大きく異なります[6]。

顕微鏡で見ると、肌の外側の層である表皮にメラニン色素が増えています。韓国人の肝斑患者56人の肌をすぐ隣の正常な肌と比べた研究では、肝斑の部分は表皮のすべての層でメラニンが多く、色素をつくる細胞もより活発でした。日光による傷みの跡もよりはっきりしていました[7]。肌の内側の層である真皮に色素が一緒にあったり、小さな血管が増えていたりする場合もあります[6, 8]。

さらに詳しく見ると、肝斑には真皮の変化もあります。表皮と真皮のあいだには基底膜という薄い境界膜があります。肝斑患者48人の肌を調べた研究では、染色方法によって、肝斑部分の組織の83〜95.5%でこの基底膜が傷ついていました。色素をもつ表皮の底の細胞が真皮側に垂れ下がっている様子も多く見られ、真皮では肥満細胞が増えていました[9]。肝斑のある女性10人の肌を電子顕微鏡で見た研究でも、肝斑部分の基底膜はところどころ途切れたり薄くなったりしていました。色素細胞が真皮側に垂れ下がっている場所は、基底膜が途切れているところでした[10]。

真皮そのものも変化しています。肝斑患者の83〜93%で、日光で傷んだ弾性線維が固まっている日光弾性線維症が見られました[2]。肝斑の真皮の変化をまとめた総説は、基底膜の損傷、垂れ下がった色素細胞、日光弾性線維症、色素を取り込んだ細胞、肥満細胞、新しい血管が肝斑でよく見られ、この真皮の変化が表皮の色素の変化とつながっている可能性があるとしました。そして、これらの変化が治療の新しい標的になりうると考えました[1]。肝斑を、日光による老化で起こる皮膚疾患ととらえる見方もあります[11]。

私の判断では、肝斑が境界なく広く広がり、治療のあとも何度も濃くなるのは、このように崩れた真皮の環境と深く関係しています。表皮の色素を抜くだけの治療では足りず、真皮の環境も一緒に立て直さなければならない理由です。

肝斑はなぜできるのですか？

日光、女性ホルモン、家族歴が主な原因とされています[6]。肝斑のあるブラジル人女性207人と、同じ年齢で肝斑のない女性207人を比べた研究があります。家族に肝斑のある人がいると答えたのは、肝斑のある側で61%、ない側で13%でした。日光を長く浴びる生活、妊娠した経験、経口避妊薬を使った期間、生理不順も肝斑と関係していました[13]。

紫外線だけでなく、目に見える光である可視光も関わっています。可視光は、肌の色が濃い人に色素沈着を起こすことがあります[14]。肝斑の部分では小さな血管が増えていることが多いため、血管の変化も原因の一つとして研究されています[8]。

私の判断では、この点が肝斑をほかのシミと最も違うものにしています。日光やホルモンのように毎日続く刺激がある限り、肝斑は再び濃くなることがあります。そのため「治療」より「管理」という言葉のほうが合っています。

肝斑とまぎらわしい色素疾患には何がありますか？

顔の茶色や灰色のシミは、色素が肌のどの深さにあるかによって、表皮型、真皮型、両方が混ざった型に分けられます[5]。肝斑と区別すべき色素疾患としては、そばかす、日光黒子、炎症後色素沈着、ADM、太田母斑などが挙げられます[6]。深さが違えば、よく効く治療も違います。

目で見るときに最初に見るべきなのは境界です。肝斑は境界が不規則で、網目のように広く広がったシミです[6]。境界がくっきりして見える肝斑もあります[15]。そばかすは1〜2mmの小さな薄茶色の点が一つひとつ離れて見え、子どものころにでき、思春期に増えます。日光黒子は日光を浴びた部分にできる平らな茶色の斑点で、境界がはっきりしています[16]。ただし顔の色素疾患は、見た目と拡大鏡の所見が互いに重なることが多いため、境界だけで確定せず、病歴、診察、ダーモスコピー（皮膚の拡大鏡検査）を合わせて見る必要があります[17]。

特にADMは、アジア人女性に多い真皮の色素疾患で、顔にできるため肝斑とまぎらわしいです。色素が真皮の中ほどの深さにあるため、肝斑と違って、色素をねらうレーザーが主な治療です[12]。肝斑のある50人とこの色素斑のある46人の肌を拡大鏡で比べた研究では、肝斑はほとんどが薄茶色で、この色素斑は灰色や青褐色が多く見られました。2つが一緒にある場合も、拡大鏡検査が見分けるのに役立ちました[21]。レーザーを受ける前に、診察でどのような色素なのかを確認しておくのがよいでしょう。そばかすと肝斑の違い、ピコトーニングとシミ治療の違いはピコトーニングを受けても、そばかすやシミが残るのはなぜ？で、炎症後色素沈着はレーザーのあとかえって黒ずみました。炎症後色素沈着はなぜ起こり、どのくらい続くのでしょうか？で詳しく取り上げました。

日焼け対策はなぜ最も大切なのですか？

国際的な専門家の合意は、すべての肝斑患者に、広い範囲を防ぐ日焼け止めを毎日使うことを基本に挙げました[3]。ただし一般的な日焼け止めは、可視光を十分に防げません。可視光まで防ぐには、肌に色が残る酸化鉄などの色素を含む色付き日焼け止めが役立ちます[14]。

肝斑患者68人全員に4%ハイドロキノンを塗ってもらい、紫外線だけを防ぐ日焼け止めと、可視光まで防ぐ酸化鉄入りの日焼け止めに分けた無作為化研究があります。8週間後、可視光まで防いだ側のほうが肝斑スコアで15%多く改善しました[22]。可視光を防ぐ成分を加えた日焼け止めを使った側で、肝斑の再発が少なかったという無作為化研究もあります[6]。

私の判断では、肝斑があるなら色付きの日焼け止めを選び、室内でも窓辺に長くいるなら塗るのがよいです。帽子や日傘のような物理的な遮光も一緒に行ってください。

塗り薬にはどのようなものがありますか？

塗り薬はいまも肝斑治療の中心です。 研究113件（6,897人）をまとめたエビデンスに基づく総説は、ハイドロキノン単独とトリプルコンビネーションクリーム（ハイドロキノン、トレチノイン、ステロイドを混ぜたクリーム）が最も効果的で、研究も多い治療だと結論づけました[23]。無作為化研究20件（2,125人）を検討したコクランレビューでも、トリプルコンビネーションクリームはハイドロキノン単独より肝斑を薄くする効果が大きいものでした。20%アゼライン酸は2%ハイドロキノンより効果が大きかったものの、4%ハイドロキノンとははっきりした差が確認されませんでした[24]。

これらの薬は、医師の処方と観察のもとで使う必要があります。国際的な専門家の合意も、トリプルコンビネーションクリームを標準治療に挙げつつ、医師の管理のもとで調整して使うようにとしています[3]。ハイドロキノンを長く塗り続けると、肌がかえって青黒く変わる外因性組織褐変症（外因性オクロノーシス）が起こることがあり、一度起こると治療がとても難しくなります[25]。トリプルコンビネーションクリームに含まれるステロイドは、長く使うと肌が薄くなったり、細い血管が浮き出たりすることがあります[6]。ハイドロキノンを使いにくいときは、アゼライン酸やコウジ酸などほかの塗り薬を使います[3]。

飲むトラネキサム酸は効果がありますか？

トラネキサム酸は、もともと出血を減らす薬です。肝斑では、色素がつくられる過程を抑え、肝斑の血管の変化にも作用する治療として研究されています[6, 8]。中等度から重度の肝斑がある44人にトラネキサム酸か偽薬を3か月飲んでもらい、全員に日焼け止めを使ってもらった無作為化研究があります。3か月後、肝斑スコアはトラネキサム酸の側で49%、偽薬の側で18%減りました。しかし薬をやめて3か月たつと差は大きく縮まり、26%と19%でした[26]。飲み薬、塗り薬、皮内注射で使ったトラネキサム酸の無作為化研究24件を集めた分析でも、トラネキサム酸は従来の治療に加えると効果を高めました[27]。

トラネキサム酸は出血を減らす薬なので、血栓が最も心配されます。飲むトラネキサム酸の無作為化研究を集めたまとめでは、血栓の事象は観察されませんでした[28]。しかし長期の安全性については、さらに研究が必要です[23]。色素疾患の専門家の合意も、飲むトラネキサム酸を始める前に、血栓、心血管疾患、生理に関する病歴を確認するようにとしています[29]。飲むトラネキサム酸は、服用前に必ず診察を受け、血栓ができたことがあるかなど自分の病歴と飲んでいる薬を医師に伝えなければなりません。薬をやめると再び濃くなりやすいので、飲んでいるあいだは塗る治療と日焼け対策を一緒に続ける必要があります。

ピーリングは役立ちますか？

ケミカルピーリングは、弱い酸で肌の外側の層を薄くはがし、色素が抜けるのを助ける治療です。肝斑のピーリング研究24件（1,075人）をまとめた系統的レビューでは、ピーリングは安全で効果的で、グリコール酸ピーリングが最も安全で効果的でした。ただし研究ごとに方法が違うため、結果を一つにまとめて分析することはできませんでした[30]。国際的な専門家の合意は、ピーリングを塗る治療の効果を高める補助治療としてすすめました[3]。

ピーリングも肌に炎症を起こすため、強くしすぎると炎症後色素沈着が起こることがあります。私の判断では、まず塗る治療を行い、その上に弱いピーリングを加える順番が安全です。

最近受けられているレーザーや施術はどうですか？

レーザートーニングは、1064nmのQスイッチNd:YAGレーザーを低出力で顔全体に繰り返し照射する方法です。研究50件（1,772人）を集めた分析では、トーニング単独は最初は肝斑を薄くしましたが、時間がたつにつれて効果が弱まり、24週以降は治療前とほとんど差がありませんでした。塗り薬などと一緒に行ったほうが、単独より効果がよいものでした。副作用としては、色が抜けて白くなる色素脱失、炎症後色素沈着、再発があり、色素脱失は施術回数が多いほど多く見られました[31]。韓国の研究チームが研究42件をまとめた系統的レビューも、まれではあるものの、まだらな色素脱失が起こって長く残ることがあり、強くしすぎるとかえって色素沈着が起こることがあるとしました[32]。

ピコ秒レーザーは、レーザーをごく短く区切って照射する方式です。無作為化研究6件を集めた分析では、1064nmのピコ秒レーザーは肝斑スコアを下げましたが、755nmのピコ秒レーザーは塗る美白剤より優れているという結果は出ず、炎症後色素沈着を起こしました[33]。同じピコ秒レーザーでも、波長と強さによって結果が違います。

フラクショナルレーザーは、結果が分かれています。29人の顔の片側を非剥離型フラクショナルレーザー、もう片側をトリプルコンビネーションクリームで治療した無作為化研究では、レーザーの側はかえって色素が濃くなり、9人（31%）に炎症後色素沈着が起こりました[34]。レーザー研究22件（694人）を集めた分析では、いくつかのレーザーが肝斑スコアを下げましたが、肌の色が濃い人では炎症後色素沈着と色素脱失のリスクがありました[35]。

マイクロニードルは、塗り薬と一緒に使う場合に根拠があります。研究12件（459人）を集めた分析では、塗り薬にマイクロニードルを加えると、塗り薬だけのときより12〜16週でより大きく改善し、重い副作用は報告されませんでした[36]。無作為化研究59件をまとめて比較した分析では、QスイッチNd:YAGレーザー、剥離型フラクショナルレーザー、トリプルコンビネーションクリーム、飲むトラネキサム酸が上位で、比較した研究31件のうち27件で、組み合わせた治療のほうが単一の治療より優れていました[37]。

私の判断では、レーザーは肝斑を薄くするのに役立つことがありますが、それだけで肝斑を終わらせる治療ではありません。国際的な専門家の合意も、レーザーはほかの治療でよくならない場合に使うようにとしています[3]。短い間隔で何十回もトーニングを受けていて、まだらに白い点ができたり、かえって濃くなったりしたなら、回数を増やすより中止して、もう一度診察を受けてください。ピコトーニングが肝斑とほかのシミでどう違うかは、ピコトーニングを受けても、そばかすやシミが残るのはなぜ？で取り上げました。

真皮の環境を立て直す治療は効果がありますか？

前に見たように、肝斑の肌には真皮の変化がよく一緒にあります。この真皮の変化を治療の標的にしようという提案があり[1]、色素を直接砕く治療のほかにも、真皮を回復させ、酸化ストレス（活性酸素による損傷）と炎症を減らそうとする治療が新しい方法として研究されています[38, 39, 40]。代表的なものが、低出力ロングパルスNd:YAGレーザートーニング、PDRN、PN、架橋・非架橋ヒアルロン酸の混合注射（スキンブースター）です。

低出力ロングパルスNd:YAGレーザートーニング（韓国では一般に「ジェネシストーニング」と呼ばれます）は、同じ1064nmのNd:YAGレーザーを、Qスイッチよりずっと長いマイクロ秒単位で照射する方法です。ある研究では、皮膚の温度が40〜42°Cほどに上がり、均一に少し赤くなるまで照射しました[41]。ほかの治療のあとでかえって濃くなった肝斑患者30人に、Qスイッチトーニングとロングパルストーニングを組み合わせて10回行った研究では、肝斑スコアは10.48から3.22に下がりました。研究チームは、ロングパルスレーザーが真皮をつくり直して肝斑を安定させる可能性があると解釈しました[42]。21人の顔の片側はQスイッチトーニングだけ、もう片側はマイクロ秒トーニングを加えた研究では、加えた側のメラニン値が12か月でもより低く、赤みもより減りました。ただし肝斑スコアは、6か月以降は治療前とはっきりした差がありませんでした[43]。40人を分けた無作為化研究では、Qスイッチとロングパルスを組み合わせた側とピコ秒アレキサンドライトレーザーの側のどちらも肝斑スコアが下がり、組み合わせた側のほうがより大きく下がりました。24週の再発は0%と10.5%で、統計的な差はありませんでした[44]。この研究は、ロングパルスを加えた効果を別に見たものではなく、2つのレーザー方式を比べたものです。

PDRNは、DNAの断片からつくった成分で、傷の回復や、日光で老化した肌のコラーゲン産生を助ける目的で使われてきました。細胞実験でPDRNはメラニンと色素をつくる酵素を減らし、顔に色素沈着のある女性6人に肌へ3回注射したところ、目に見えて薄くなったという観察もあります[38]。別の細胞実験では、活性酸素を取り除く抗酸化作用と、コラーゲンを分解する酵素を減らす作用も見られました[45]。

PNは、PDRNと構造が似たDNA断片の成分です（例：リジュラン）。紫外線を当てた細胞と動物の皮膚の実験で、PNは酸化ストレスと炎症のシグナルを減らし、メラニンの蓄積も減らしました[39]。しかし肝斑患者30人の顔の両側に高周波マイクロニードル施術を行ったあと、片側だけにPNを塗った無作為化研究では、6か月まで両側の差はありませんでした[46]。

架橋・非架橋ヒアルロン酸の混合注射は、分子どうしを一部つないだ（架橋）ヒアルロン酸と、つないでいない（非架橋）ヒアルロン酸を混ぜたスキンブースターです（例：HILOWAVE）。分子の大きさが異なるヒアルロン酸を弱くつないだ混合ヒアルロン酸は、細胞とラットの実験で、コラーゲンと弾性線維の産生を増やし、抗酸化と抗炎症の作用を示し、色素をつくる遺伝子を抑え、紫外線でたまったメラニンを減らしました[40]。人の肝斑の研究は、似た注射で行った小規模な研究です。トーニングの効果がそれ以上伸びなかった6人に、抗酸化成分を含む非架橋ヒアルロン酸を注射したあとトーニングを続けると、肝斑がさらに薄くなりました[47]。Qスイッチトーニングと飲むトラネキサム酸の治療に、グルタチオンを含むヒアルロン酸スキンブースターを加えた無作為化研究（50人のうち36人が最後まで参加）では、加えた側の肝斑スコアが6か月で2.50と、加えなかった側の3.39より低く、治療の2か月後も差が保たれていました[48]。この研究はグルタチオンという抗酸化成分も一緒に含まれているため、ヒアルロン酸だけの効果とみなすのは難しいです。

私の判断では、真皮の環境を立て直す治療は、肝斑が広く広がり何度も再発する理由をねらうという点で意味があります。ただし人を対象にした研究はまだ少なく、ほとんどが試験管・動物実験か小規模な臨床研究です。そのため、日焼け対策と塗り薬の代わりになる治療ではなく、基本の治療に加える補助治療として一緒に使うのが正しいです。

再び濃くならないようにするにはどうすればよいですか？

肝斑は治療で薄くなったあとも、再び濃くなることがよくあります。国際的な専門家の合意も、高い再発率を肝斑の管理を難しくする理由に挙げ、長期の維持戦略についてさらに研究が必要だとしています[3]。韓国の総説は、肝斑の肌には日光による傷みや血管の増加といった老化の変化も一緒にあるため、再発が多いと説明しています[4]。トリプルコンビネーションクリームを8週間塗ったあと、肝斑が消えたか軽くなった人たちが、6か月間塗る回数を減らして維持治療を行った無作為化研究では、再発せずに過ごせた人は53%でした[49]。

私の判断では、薄くなったあとも日焼け対策は続けなければなりません。塗り薬もすぐにやめるより、回数を減らして続けるかどうかを医師と決めるのがよいです。日光をよく浴びる生活、妊娠、経口避妊薬のように、肝斑と関係する状況を前もって知って備えることも役立ちます[13]。

では、何をすればよいのでしょうか？

Take-home messages

1. 肝斑は顔の左右対称にできる茶色のシミで、日光、女性ホルモン、家族歴が主な原因です。表皮の色素だけでなく、基底膜の損傷、日光で傷んだ線維、増えた血管といった真皮の変化もよく一緒にあります。
2. 肝斑は境界が不規則に広く広がったシミで、そばかすは小さな点が離れて散らばり、日光黒子は境界のはっきりした斑点です。肝斑のように見える色素疾患は深さと治療が違うので、治療の前に診察で種類から確認してください。
3. 毎日の日焼け対策が治療の土台です。可視光まで防ぐ色付き日焼け止めのほうがより役立ちます。
4. 処方の塗り薬、特にトリプルコンビネーションクリームが最も根拠の多い治療です。ただし医師の管理のもとで使う必要があります。
5. 飲むトラネキサム酸は従来の治療の効果を高めますが、やめると再び濃くなりやすいです。服用前には必ず診察を受けてください。
6. レーザートーニングは役立つことがありますが、単独の効果は時間がたつにつれて弱まり、受けすぎると白い斑点ができることがあります。ピコ秒レーザーは波長によって結果が違いました。
7. ロングパルスNd:YAGレーザートーニング、PDRN、PN、ヒアルロン酸スキンブースターのように真皮の環境を立て直す治療は、まだ研究が少ないため、基本の治療に加える補助治療として一緒に使います。
8. 肝斑は薄くなったあとも再発が多いため、日焼け対策と維持治療を続ける必要があります。

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